简介
亨延顿舞蹈病又称亨延顿病,慢性进行性舞蹈病、遗传性舞蹈病,是一种常染色体显性遗传的基底核和大脑皮质变性疾病,尾状核的萎缩尤为明显,是比较罕见的一种特发性神经变性疾病。临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和进行性痴呆为特征。可发生于所有人种,白种人发病率最高,我国较少见。 年轻发病者症状一般较重,以肌强直为主,中年发病者以舞蹈症状为主,60岁以上发病者表现以舞蹈样变幻动作或面部异常动作为主,少年型患者少见。
病因
本病的致病基因IT15位于第IV号染色体4p16.3,基因的表达产物为约含3144个氨基酸的多肽,命名为Huntingtin,在IT15基因5’端编码区内的三核苷酸(CAG)重复序列拷贝数异常增多。拷贝数越多,发病年龄越早,临床症状越重。
症状
绝大多数亨延顿舞蹈病有阳性家族史,遗传概率与性别无关,隐匿起病,缓慢进展。 以舞蹈样不自主运动最常见、最具特征性,通常为全身性,程度轻重不一,典型表现为手指弹钢琴样动作和面部怪异表情,累及躯干可产生舞蹈样步态,可合并手足徐动及投掷症。随着病情进展,舞蹈样不自主运动可逐渐减轻,而肌张力障碍及动作迟缓、肌强直、姿势不稳等帕金森综合征渐趋明显。 精神障碍可表现为情感、性格、人格改变及行为异常,如抑郁、激惹、幻觉、 妄想、暴躁、冲动、反社会行为等。患者常表现出注意力减退、记忆力降低、认知障碍及智能减退,呈进行性加重。 快速眼球运动(扫视)常受损,可伴癫痫发作,体重下降,睡眠和(或)性功能障碍常见。晚期出现构音障碍(如完全不能说话、发声异常、音调和音量异常、吐字不清)和吞咽困难。
就医
根据发病年龄,慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆,结合家族史可诊断本病,基因检测可确诊,还可发现临床前期患者。 本病应与小舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、老年性舞蹈病、棘状红细胞增多症、肝豆状核变性、迟发性运动障碍鉴别。 (1)基因检测 HHT基因检测是最重要的辅助检查,基因检测敏感性98.8%,特异性100%。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测,此外,携带致病性HTT基因的患者可进行产前遗传咨询。 (2)电生理及影像学检查 脑电图呈弥漫性异常,无特异性。CT/MRI显示大脑皮质和尾状核萎缩,脑室扩大。MR波谱示大脑皮质及基底核乳酸水平增高。18F-脱氧葡萄糖PET检测显示尾状核、壳核代谢明显降低。
治疗
目前对本病尚无有效的治疗措施。 (1)多巴胺受体阻滞剂:氟哌啶醇1~4mg,每日3次;氯丙嗪12.5~50mg,每日3次;奋乃静2~4mg,每日3次;硫必利100~200mg,每日3次;以及匹莫齐特等。均应从小剂量开始,逐渐增加剂量,用药过程中应注意锥体外系副作用; (2)中枢多巴胺耗竭剂:丁苯那嗪25mg,每日3次; 对于精神障碍的治疗,也有相关药物,如喹硫平、奥氮平或利培酮;对于抑郁症伴的治疗,宜给予相应的抗抑郁药物。但对认知障碍的治疗,目前还没有针对性的有效疗法。 由于神经干细胞不仅在正常神经系统的发育中参与并发挥作用,而且还可以根据其所处微环境分化为合适类型的细胞。所以,大部分学者认为其中理想的干细胞来源应该是神经干细胞。有研究表明哺乳动物神经干细胞可以起到一定的治疗作用,且对兴奋性毒素红藻氨酸或喹啉酸破坏纹状体导致的亨延顿舞蹈病,动物实验都产生了较好的治疗效果,包括单纯神经干细胞的移植、基因修饰后分泌神经营养因子的神经干细胞移植等,以静脉注射的方式侵袭性较小。 即通过移植过表达神经营养因子的神经干细胞进行可有效阻止亨延顿舞蹈病患者脑内的病理改变。 诱导突变IT-15基因沉默的治疗方法可从根本上减少mHtt蛋白的形成,达到治疗效果。非特异性部分抑制wtHTT 和mHTT 基因表达对亨廷顿病动物有效,且未发现明显不良影响,但仍不能排除应用于人体后可能发生的安全隐患。最理想的治疗目标是:以特异性等位基因为靶点实施基因干扰,选择性地抑制mHTT 基因表达而对wtHTT基因无影响。有研究者研究以miRNA 治疗亨延顿舞蹈病的时候,发现miR-9/miR-9在亨延顿舞蹈病病程中脑内含量明显下降,其通过调节抑制元素1沉默转录因子(REST) 的表达与HTT相互作用且miR-22 具有潜在性的保护神经元的作用,并验证了miR-22 通过介导神经元合成和神经元的存活途径来延缓亨延顿舞蹈病的病程发展。其他研究者在针对亨延顿舞蹈病患者脑组织lncRNA 表达水平研究发现,HAR1在纹状体表达显著下降,DGCR5 在亨延顿舞蹈病患者也显着下调,在细胞体系,HTTAS 过表达能减少HTT 的转录水平,然而HT-TAS v1的siRNA敲除时,却能增加HTT的转录水平。
预防
本病病程约10~20年。最后常因吞咽困难,营养不良,活动障碍,卧床不起,发生并发症而死亡。对确诊患者的家族应给予必要的遗传咨询,避免生育,以防遗传给后代。
日常
(1)患者生活不能自理,需家属的关爱和悉心照料,以防患者自伤或他伤,建立有效的安全防范措施。 (2)家属应该关注用药过程中可能出现的锥体外系不良反应,如急性肌张力障碍等,定期复查血药浓度及肝肾功能。 (3)适当抬高床头,头侧一边,下颌垫口水巾,口水巾需经常更换,避免发生吸入性肺炎、窒息及局部皮炎。 (4)进行围手术期的功能锻炼指导,要主动和被动锻炼相结合,被动锻炼或按摩时注意力量和锻炼方向的控制,避免在锻炼过程中出现人为的损伤或骨折。 (5)疾病的特殊,加上发生多发骨折后,疼痛以及生活质量下降,极易导致患者产生负面情绪,需积极与患者进行心理安慰,及时疏导其不良心理状况,有利于缓解其恐惧、焦虑等负面情绪,提高依从性,积极配合治疗和护理。 (6)患者进食和饮水时也要格外注意,侧卧进食水,应选择容易咀嚼的软食,小口进食。建议使用吸管进行饮水,以防发生窒息或呛咳。 (7)患者不自主运动舞蹈样动作,容易发生坠床,建议使用有床栏的床铺。 参考文献: [1] 贾建平,陈生弟.神经病学(第8版)[M].北京:人民卫生出版社.2018. [2] 解鸿宇,高婷,杨骏,袁爱红.杨骏教授应用滋肾益髓法治疗亨廷顿舞蹈病经验. 山西中医学院学报.2018,19(5):58. [3] 朱丽霞,许梅花.亨廷顿舞蹈病治疗的研究进展.养生保健指南.2019.
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